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探'泌'重生 | 免疫说相符靶向药物治疗晚期众线耐药肾癌的实活着界追求
时间:2020-07-01   作者:admin  点击数:

原标题:探'泌'重生 | 免疫说相符靶向药物治疗晚期众线耐药肾癌的实活着界追求

序言

肾细胞癌是泌尿编制常见的凶性肿瘤之一,其发病率和物化亡率逐年增高。约1/3患者初诊时即为片面晚期或遥远迁移,失踪了根治手术的机会。而晚期肾癌则采用以编制性治疗为主的众学科综相符治疗。随着对肿瘤发生发展机制的深入意识和追求,现在晚期肾癌的治疗,已从以前十年的靶向治疗时代,进入免疫和靶向药物共存的时代。免疫检查点按捺剂在临床治疗中的行使,给晚期肾癌患者带来了进一步的生存获好,开启了晚期肾细胞癌治疗的新纪元。

病例介绍

一、 患者基本情况

患者女性,44岁,2017年11月因“右腰痛1年,加重伴血尿1周”就诊外院,CT挑示:右肾上段占位,6.7*5.8cm,内见囊状液性密度影,考虑凶性肿瘤,累及肾周筋膜,伴右肾门及腹膜后淋阿谀众发肿大。右肺上下叶幼结节(最大0.3cm)。遂于2017年12月5日,在外院走“后腹腔镜下右肾癌根治术”。术后病理:(右肾)病灶大幼7.5*5*4cm,考虑乳头状肾细胞癌2型,ISUP分级4级,免疫组化:肿瘤细胞Ckpan、Vimentin弥漫阳性,TFE-3片面阳性,P504S幼灶阳性,RCC、CD10、CK7、CAIX阴性;FISH检测:TFE3阳性的肿瘤细胞核内未见红绿别离信号或信号增进,侵及肾周脂肪,免疫组化:RCC、CD10、CK7、CAIX阴性;分期:pT3aNXM0 III期。患者术后3个月(2018年2月)于吾院复查。

二、辅助检查

CT:新增肝内稍矮密度影,迁移待除;双肺众发结节影,片面结节较前增大(最大0.5cm),迁移瘤待排;腹膜后淋阿谀增大(图1)。

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图1 患者CT(2018年2月)终局

IMDC危险分层:中危

三、 临床诊断

右肾癌术后复发,肝、肺、腹膜后淋阿谀迁移

四、 治疗通过

1. 2018年3月开起舒尼替尼治疗。2018年4月,患者诉腰痛,走MR挑示:L2椎体病理性骨折,L1-3椎体变态信号影,考虑迁移(图2)。不息舒尼替尼治疗,骨科评估,转诊至放疗科走腰椎病灶SBRT治疗。舒尼替尼治疗三个月后(2018年6月)复查CT:双肺结节缩短,肝病灶缩短,腹膜后淋阿谀较前相通(图3)。舒尼替尼治疗半年后(2018年9月)复查CT:双肺结节安详,右肾术区及髂腰肌前方柔布局影,考虑迁移病灶。肝内众发占位,考虑迁移瘤,较前增进增大。腹膜后淋阿谀较前相通(图4)。

图2 患者腰椎MR(2018年4月)终局

图3 患者CT(2018年6月)终局

图4 患者CT(2018年9月)终局

2.2018年12月复查CT:右肾术区及髂腰肌前方柔布局影,较前增大,肝内众发病灶,较前增进增大(图5)。遂调整顿疗药物为阿昔替尼,治疗期间腰痛(右侧为甚)逐渐加重,LDH升至282IU/L(2019年2月),ALP升至448IU/L (2019年3月)。

图5 患者CT(2018年12月)终局

3.2019年3月,患者骨痛、腰痛及右中下腹痛不息加重,伴腹胀、纳差,影像学检查病灶不息挺进。2019年3月29日,开起特瑞普利单抗(3mg/kg) 阿昔替尼(5mg bid)治疗三周期,患者腹痛、腰椎疼痛缓解、无再凶心呕吐,精神食欲好。治疗期间,患者展现咽痛、轻度便秘、血压提高的不良逆答,血压最高180/100mmHg,降压药可控。2019年5月复查血通例、血生化,血红蛋白由97g/L回升至104g/L(图6),ALP由525IU/L消极至199IU/L、血LDH降至平常、白蛋白由31g/L回升至38g/L(图7),体重添加10kg。影像学检查示,免疫说相符治疗后两个月,腹膜后病灶由8.7*5.9cm(2019年3月29日)缩短到4.5*5.8cm(2019年5月27日),肝脏病灶由7.1cm(2019年3月29日)缩短到4.6cm(2019年5月27日),腹膜后淋巴稍肿大(图8),疗效评价PR。

图6 患者血通例转折(2019年4月5日-2019年5月4日)

图7 患者血生化转折(2019年4月5日-2019年5月4日)

图8 患者影像学转折(2019年3月29日-2019年5月27日)

4.免疫说相符治疗第周围期(2019年6月15日), 复查肝功能:ALT 100U/L,AST 78.4U/L。立即予以三联保肝治疗,休憩免疫说相符方案,未操纵激素并亲昵监测,1个月后(2019年7月19日),患者肝功能指标降至平常,遂于7月20日开起口服阿昔替尼治疗。

5.2019年8月3日开起,不息阿昔替尼 特瑞普利单抗治疗,特瑞普利单抗改为1到1.5个月为一周期。截止2020年3月,患者无清晰骨痛腹胀症状,复查肝功能平常,肿瘤不息缓解,腹膜后及肝脏病灶几乎湮灭(图9)。

图9 患者肿瘤缓解情况(2019年3月-2020年3月)

病例商议

近年来,随着免疫检查点按捺剂在晚期肾癌治疗周围中的行使,编制性治疗对晚期肾癌的疗效所以升迁,患者的生存时间进一步得到拉长。但以PD-1单抗为代外的免疫检查点按捺剂单药治疗晚期肾癌的客不悦目缓解率(ORR)仅为20-40%旁边,有40%-60%的患者在初起治疗阶段就表现出对药物的无清晰答答,且通过4.6-11.6个月的治疗后,折半以上的患者最后仍会展现耐药及肿瘤挺进 [1,2],所以免疫检查点按捺剂用于晚期肾癌的一线治疗,并未表现出较现有靶向药物清晰的生存上风。实际上对于免疫治疗有逆答的患者,常能获得较好的疗效和较长的生存时间 [3],但现在尚匮乏展望免疫治疗凶果的生物标记物,故在治疗前难以筛选免疫治疗获好的人群。

为升迁免疫检查点按捺剂的疗效,众栽治疗办法与免疫检查点按捺剂说相符操纵的治疗模式答运而生。评估PD-1单抗Nivolumab说相符CTLA-4单抗ipilimumab在晚期肾癌一线疗效的checkmate214钻研,证实了双免疫疗法较sunitinib在IMDC评分中危和高危的人群组中有更好的生存获好 [4]。2019年公布的两项PD-1/PD-L1说相符axitinib的keynote-426 [5]和javelin-101 [6]钻研,则表现了免疫说相符靶向药物治疗对于IMDC各危险分层及PD-L1外达程度高或矮的晚期肾癌患者,都能得较一线sunitinib更好的ORR和生存时间。所以基于上述临床钻研终局,现在国内外指南,均将免疫说相符免疫、免疫说相符靶向这两栽说相符治疗的模式行为晚期肾癌一线治疗的选择。但CTLA-4单抗的费用极高,且在国内未上市,所以免疫说相符免疫这一治疗模式现在尚无法普及行使于临床实践中。而免疫说相符靶向一线治疗战败,后线再选择常用的靶向药物,常见问题回顾性的钻研表现其ORR仅为13%,患者的中位FPS仅为5.5个月 [7],加之现在国内靶向药物的选择较少,故免疫说相符靶向药物一线治疗耐药后,后线再用靶向药物能够获好甚微。此外,操纵PD-1单抗无医保,患者经济义务较重,且PD-1单抗治疗肾癌的适宜症在国内现在尚未获批,若用于一线治疗展现挺进或主要的不良逆答,则能够发生医疗纠纷或不幸的诉讼,亦必要经治医师庄重考虑,用药前需足够与患者疏导,并签定众份风险告知书及免责声明,笔者幼我在临床做事中,并不会向患者保举操纵免疫检查点按捺剂,更众是行为现有治疗无效后的一栽补充和尝试。原由分歧于靶向药物的作用机制,免疫检查点按捺剂在一线靶向药物战败后,仍能够有较高的有效率,一项lenvatinib说相符pembrolizumab治疗一线或众线耐药晚期肾癌患者的II期临床钻研发现,说相符治疗模式行为后线的治疗,其ORR可达64%,患者可获得11.3个月的中位PFS [8]。今年ASCO公布的sitravatinib说相符nivolumab治疗众线耐药晚期肾癌的II期临床实验,亦取得了ORR为39%、中位PFS达到10.3个月的较为可不悦目生存数据 [9]。这些临床钻研初步证实,免疫说相符靶向这一治疗模式用于治疗靶向药物耐药后患者,仍可获得较好的生存获好。

自2019年开起,随着各栽PD-1单抗的上市,使得免疫检查点按捺剂治疗晚期肾癌在国内变得可及。吾们也尝试采用该策略治疗众位晚期肾癌众线耐药的患者,亦获得了必定的疗效。该病例即其中一位众线TIKs耐药的2型乳头状肾癌患者,按照既去临床钻研数据及笔者经验,此栽病理类型预后差,靶向药物疗效欠安。但其对于免疫说相符靶向治疗的逆答敏感且持久,获得挨近于CR的疗效,基于此,吾们将PD-1单抗的治疗阻隔适相符拉长并亲昵监测靶病灶,有利于减轻患者经济义务,缩短不良逆答发生的能够。特瑞普利单抗行为国内自立研发的第一家上市的PD-1单抗,在本病例中表现出其较好的疗效。其在晚期尿路上皮癌二线治疗的临床钻研中亦表现出其坦然性及有效性 [10,11]。此外,操纵特瑞普利单抗的患者治疗消耗相对较少,对于众线治疗后的患者尚可承受,在药物经济学方面也具有必定的上风。坚信在今后的泌尿肿瘤治疗中,特瑞普利单抗将为吾国患者带来更可及的新选择。

行家简介

陈剑晖,副主任医师,就职于福建医科大学附属协调医院泌尿外科,海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专科委员会超声影像学组委员,福建省抗癌协会泌尿生殖编制肿瘤分会青年委员,福建省健康宣传哺育行家智库中青年行家构成员。

专科倾向:

1、 肾癌的诊治:行为中国癌症基金会肾癌患者“索坦声援项现在”和“英立达声援项现在”的授权大夫,永远负责全科室晚期肾癌患者的治疗及随访做事,对于晚期肾癌患者治疗方案选择、免疫治疗的新挺进、耐药患者的处理及不良逆答管控有较为雄厚的临床经验和独到见解,从医后累积了数百例晚期肾癌患者的治疗随访经验,同时近年来重点开展遗传性肾癌的有关钻研、筛查以及肾癌的微创手术。

2、 泌尿系结石:拿手复杂性尿路结石的微创手术治疗,现在单人超声引导下经皮肾镜手术超过1000例,输尿管柔镜手术超过600例,每年均能高质量地完善上百台复杂尿路结石的微创手术及会诊手术。

3、 泌尿系的介入超声:拿手mpMRI-TURS融相符成像前列腺靶向穿刺活检、腹腔镜及机器人手术中超声引导、TURS引导下放射性粒子植入治疗前列腺癌等。

2016年参加援疆做事,在疆任职科副主任。现主办在研福建省自然科学基金面上项现在两项,主研省级课题两项,完善厅级课题一项及一项实用新式专利,一项发明专利在审。一作或通讯发外SCI及中文文章8篇。曾获福建省医学科技奖三等奖一项(第三完善人)。

参考文献

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3.Abstract 617- Final analysis of the CheckMate 025 trial comparing nivolumab (NIVO) versus everolimus (EVE) with >5 years of follow-up in patients with advanced renal cell carcinoma (aRCC).2020 ASCO GU

4.Motzer Robert J,Rini Brian I,McDermott David F et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: extended follow-up of efficacy and safety results from a randomised, controlled, phase 3 trial.[J] .Lancet Oncol., 2019, 20: 1370-1385.

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9.Taylor Matthew H,Lee Chung-Han,Makker Vicky et al. Phase IB/II Trial of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma, Endometrial Cancer, and Other Selected Advanced Solid Tumors.[J] .J. Clin. Oncol., 2020, 38: 1154-1163.

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